Без твердой руки Диоклетиана тетрархия быстро развалилась, а его наследники боролись между собой за верховную власть до тех пор, пока победа не досталась Константину,
который, основав Константинополь, перенес стратегический центр империи на восток.После принятия Миланского эдикта христианство
стало быстро распространяться в Египте. Этому способствовало чтение проповедей на египетском языке, которое ввел в практику еще в середине предыдущего столетия патриарх Дионисий. Александрийский диоцез был самым влиятельным в христианском мире, а Катехизическая школа оставалась единственным христианским учебным заведением, в то время как сама Александрия считалась главным городом Восточной империи. Выдвигались предположения о том, что Египет внес фундаментальный вклад в христианское учение и символизм. Возможно, что в учении о Воскрешении и личном бессмертии есть заимствования из культа Осириса, образы Исиды и Хора отразились в образах Девы и ее Сына, а от древнеегипетского символа жизни — анх — происходит парадоксальный символизм креста и возрождения.Но теперь между собой судьбоносно переплелись два важнейших процесса: основание Константинополя поставило под угрозу торговое и духовное лидерство Александрии на Востоке, а сразу же за провозглашением веротерпимости внутри христианской церкви началась борьба за ортодоксальность веры. Доктринальные споры шли вокруг соотношения между человеческой и божественной природой в личности Христа, и поначалу александрийские теологи имели успех в этой борьбе. Но после того как взгляды, которых придерживалась Египетская церковь, были отвергнуты на Халкидонском соборе
451 г., недовольство египтян Римской империей (или как стала называться ее восточная часть после 395 г. — Византийской империей) оформилось окончательно.Первые десятилетия VII столетия стали временем титанической борьбы между Византийской и Персидской державами. Поначалу все шло удачно для персов, после ряда побед, одержанных в 613–618 гг., в их руки попали Сирия, Палестина
и Египет. Но, реформировав систему государственного управления и собрав под своим началом последние силы, византийский император Ираклий одержал верх над персами в ходе двух мощных военных кампаний 622 и 627 гг. и заставил их вернуть недавно завоеванные территории. Однако конфронтация истощила силы обеих сторон как раз к тому времени, когда арабские племена были объединены в грозную силу основателем ислама Мухаммедом.Ок. 318 г.
Не успело христианство получить права на законное существование в империи, как немедленно возникла угроза его раскола. Арий (ок. 250–336 гг.), священник из Александрии, начинает спор относительно природы Христа. Впоследствии дискуссия будет продолжаться в самых различных вариантах и в конце концов приведет к расколу Церкви на части.320 г. Св. Афанасий
(ок. 296–373 гг.), живший в пустыне вместе со св. Антонием, возвращается на свою родину, в Александрию, и начинает борьбу против Ария.Ок. 320 г. Св. Пахомий
(ок. 292–346 гг.), сын язычников из Эсны, основывает свой первый монастырь в Табенниси (Верхний Египет). Впоследствии он откроет еще десять монастырей. Пахомий первым организовал христианских отшельников в сообщества с особым уставом.321 г.
Синод египетских и сирийских епископов собирается в Александрии и отлучает Ария от церкви, но его учение продолжает привлекать сторонников.324 г.
Константин одерживает победу над Лицинием, становится единоличным правителем Римской империи и проводит ряд мер в пользу христиан. К концу его правления четверть населения Египта исповедует христианство.8 ноября Константин размечает границы Константинополя.
Этот город станет новой столицей Римской империи и лишит Александрию статуса главного города Востока.