Он убедил немецких князей короновать своего сына Конрада королем римлян (1237); поставил своего зятя, способного, но жестокого Эццелино да Романо, над Виченцей, Падуей и Тревизо; а над остальными сдавшимися городами поставил своего любимого сына Энцио, «лицом и фигурой — наш образ», красивого, гордого и веселого, храброго в бою и искусного в поэзии. Весной 1240 года император захватил Равенну и Фаэнцу, а в 1241 году разрушил Беневенто, центр папских войск. Его флот перехватил генуэзский конвой, который вез в Рим группу французских, испанских и итальянских кардиналов, епископов, аббатов и священников; Фридрих заточил их в Апулии в качестве заложников, с которыми предстояло торговаться. Вскоре он освободил французов, но долгое содержание остальных под стражей и смерть нескольких из них в его тюрьме потрясли Европу, привыкшую считать духовенство неприкосновенным, и многие теперь верили, что Фридрих — Антихрист, предсказанный за несколько лет до этого мистиком Иоахимом Флорским. Фридрих предложил освободить прелатов, если Григорий заключит мир, но старый папа оставался тверд до самой смерти (1241).
Иннокентий IV был более примирительным. По настоянию Людовика Святого он согласился на условия мира (1244). Но лангобардские города отказались ратифицировать это соглашение и напомнили Иннокентию, что Григорий обещал папству не заключать сепаратный мир. Иннокентий тайно покинул Рим и бежал в Лион. Фридрих возобновил войну, и казалось, что никакие силы не смогут помешать ему завоевать и поглотить папские государства, а также установить свою власть в Риме. Иннокентий созвал прелатов церкви на Лионский собор; собор возобновил отлучение императора и низложил его как безнравственного, нечестивого и неверного вассала своего признанного сюзерена — папы (1245). По настоянию папы группа немецких дворян и епископов выбрала Генриха Распе в качестве антиимператора, а когда он умер, они назначили его преемником Вильгельма Голландского. Против всех сторонников Фридриха было объявлено отлучение от церкви, во всех верных ему областях были запрещены религиозные службы; против него и Энцио был объявлен крестовый поход, а тем, кто принял крест ради искупления Палестины, были предоставлены все привилегии крестоносцев, если они присоединятся к войне против неверного императора.
Поддавшись ярости ненависти и мести, Фридрих теперь сжег за собой все мосты. Он издал «Манифест о реформе», осудив духовенство как «рабов мира, опьяненных самообольщением; растущий поток их богатств заглушил их благочестие».46 В Регно он конфисковал сокровища церкви, чтобы финансировать свою войну. Когда в одном из городов Апулии возник заговор с целью его захвата, он заставил главарей ослепить, изувечить, а затем убить. Получив призыв о помощи от своего сына Конрада, он отправился в Германию; в Турине он узнал, что Парма свергла его гарнизон, что Энцио в опасности, и что вся Северная Италия и даже Сицилия охвачены восстанием. Он подавлял восстание за восстанием в городе за городом, брал заложников в каждом из них и убивал их, когда их города восставали. Пленникам, оказавшимся посланниками папы, отрубали руки и ноги, а сарацинских солдат, невосприимчивых к слезам и угрозам христиан, использовали в качестве палачей.47
Во время осады Пармы Фредерик, нетерпеливый к бездействию, отправился с Энцио и пятьюдесятью рыцарями охотиться на водоплавающих птиц в соседних болотах. Пока их не было, мужчины и женщины Пармы предприняли отчаянную вылазку, разгромили беспорядочные и лишенные предводителей силы императора, захватили его казну, «гарем» и зверинец. Он ввел большие налоги, собрал новую армию и возобновил борьбу. Ему были предъявлены доказательства того, что его доверенный премьер Пьеро делле Винье готовит заговор с целью его предательства; Фридрих арестовал его и ослепил, после чего Пьеро бился головой о стену своей тюрьмы, пока не умер (1249). В том же году пришло известие, что Энцио был взят в плен болонцами в битве при Ла-Фоссальте. Примерно в то же время врач Фредерика попытался его отравить. Быстрая череда этих ударов сломила дух императора; он удалился в Апулию и больше не принимал участия в войне. В 1250 году его генералы одержали множество успехов, и казалось, что ситуация изменилась. Святой Людовик, захваченный мусульманами в Египте, потребовал от Иннокентия IV прекратить войну, чтобы Фридрих мог прийти на помощь крестоносцам. Но даже когда надежда возродилась, тело не выдержало. Дизентерия, заклятый враг средневековых королей, сразила гордого императора. Он попросил отпущения грехов и получил его; вольнодумец облачился в одежду цистерцианского монаха и умер во Флорентино 13 декабря 1250 года. Люди шептались, что его душа была унесена дьяволами через яму горы Этна в ад.