В административной деятельности Лев X способствовал широкомасштабному кумовству, что давало ему возможность успешно контролировать Вечный Город, раздавая должности в римской администрации своим родственникам и сторонникам. Благодаря влиянию Медичи в Апостольской столице уже после смерти Льва X в 1523 году престол святого Петра занял очередной Медичи — племянник Лоренцо Великолепного, сын Джулиано, Джулио (1478–1534), принявший имя Климента VII. Это, несомненно, один из самых знаменитых Пап — личность настолько же выдающаяся, насколько и противоречивая. Одиннадцатилетний понтификат Климента VII не был благоприятным ни для Рима, который был разграблен в 1527 году войсками императора Карла V Габсбурга, ни для Католической церкви. Увеличилась пропасть между Апостольской столицей и деятельностью реформаторов, что привело к очередным затяжным конфликтам на религиозной почве. В качестве примера можно вспомнить аугсбургское исповедание, а также возникновение Англиканской церкви. Тем не менее выдающийся Медичи сумел, действуя чрезвычайно активно, хотя и с переменным успехом, удержать семью на вершине власти во Флоренции.

1537 г. — Capo primario и герцог Флоренции

Климент VII не дожил до того момента, когда после некоторой смуты в 1537 году представитель младшей ветви рода Козимо I, прозванный Великим (1519–1574), правнук по женской линии Лоренцо Великолепного, получил от императора Карла V титул герцога Флоренции и при помощи императорских войск сломил аристократическую оппозицию, в которой среди прочих состояли семьи Альбуцци и Строцци. В том же году республиканские власти Флоренции присвоили ему высшую должность — capo primario. Умирая в 1547 году, Козимо I вполне мог гордиться тем, что за 37 лет правления обеспечил Флоренции почти абсолютную суверенность, доведя численность местного императорского гарнизона до символических двух сотен солдат. Кроме того, он значительно увеличил подвластные ему территории за счет Сиены, построил и украсил новые резиденции, достойные самых могущественных европейских монархов. Позаботился он и о достойных с ними отношениях, женившись на Элеоноре Толедской, дочери вице-короля Неаполя, но прежде всего устроив брак своего сына Франческо I с эрцгерцогиней Иоанной Габсбург — сестрой Максимилиана II Габсбурга, наследника Карла V на императорский трон. Главным доказательством преобладания Флоренции среди городов центральных территорий Апеннинского полуострова было получение Козимо I в 1569 году титула великого герцога Тосканы.

1574 г. — Династические отношения

Уже упомянутый сын Козимо I Великого Франческо I (1541–1587) вообще мог не беспокоиться о титуле, который достался ему в 1574 году по наследству, причем Флоренцией и Тосканой он фактически управлял еще при жизни тяжелобольного первого великого герцога из рода Медичи. Его брак с Иоанной был неудачным, поскольку у Франческо был роман с прекрасной Бьянкой Каппелло, на которой он женился почти сразу после смерти эрцгерцогини. После Франческо, у которого не было наследника мужского пола (его единственный сын прожил только пять лет), трон занял его брат Фердинанд I (1519–1574). К моменту вступления на престол он был диаконом, носил кардинальскую шапку и имел много полезных светских навыков, приобретенных в Риме, которые с успехом применил в управлении государством. Ярким примером может служить проводившаяся им политика балансирования в сфере интересов Франции, Испании и империи Габсбургов. Для облегчения тяжкой зависимости от габсбургских монархов он улучшил отношения с Францией: устроил брак Марии Медичи, дочери Франческо I и Иоанны Габсбург, с Генрихом IV Бурбоном, а сам, в свою очередь, женился на Кристине Лотарингской, дочери герцога Лотарингии Карла III и внучке королевы Франции Екатерины Медичи. Политический характер этих браков не ускользнул от внимания Габсбургов, которые опасались усиления влияния французских Валуа. В связи с этим возникло напряжение в отношениях с Флоренцией Вены и Мадрида. Это напряжение было достаточно быстро урегулировано устроенным еще при жизни Фердинанда браком его сына и наследника Козимо II с Магдаленой Габсбург.

1621 г. — Юный принц