Фактическим основателем семейного банковского дома стал уроженец Флоренции Джованни ди Биччи Медичи (1360–1429). Честолюбивый и ловкий банкир, начавший свою деятельность примерно в 1397 году, считается тем, кто создал могущество рода. Филиалы его банка находились в Венеции (для торговли предметами восточной роскоши), Неаполе, Гаэте и Риме, где Джованни много лет был банкиром Папы. Это случилось благодаря тому, что Джованни оказывал банковские услуги кардиналу Бальтасару Коссе, который в 1410 году стал Папой. Это были времена Великой схизмы, когда в Римско-католической церкви одновременно избирались два, а то и три Папы. Косса, уже будучи Иоанном XXIII, отблагодарил Джованни ди Биччи Медичи, поручив его банковскому дому ведение финансовых дел папской курии.

Джованни выполнял это доходное поручение до самого смещения Иоанна XXIII и восстановления единства Западной церкви, что произошло на соборе в Констанце в 1414 году. Прошло несколько лет, обанкротились соперники — семейство Спини, — и оборотистый Медичи вернул утраченные ранее позиции. Выручку от банковских операций он вкладывал среди прочего в покупку земель в окрестностях города. В XV веке дополнительные и весьма немалые доходы приносила Медичи добыча квасцов — в те времена этот ценный минерал широко использовался и как составляющая лекарств, и как минеральный краситель в суконном производстве.

1439 г. — Медичи и флорентийский собор

Огромный вклад в укрепление позиции семьи внес наследник состояния, собранного Джованни ди Биччи Медичи, его сын Козимо, прозванный Старшим (1389–1464). Трижды он выполнял функции «знаменосца справедливости». Впрочем, выполнение общественных обязанностей не всегда приносило ожидаемую выгоду или почести. В 1433 году Козимо, обвиненный в неудачах военного конфликта с Миланом и Германской империей, был вместе с шестью его родственниками осужден на изгнание.

Печать Козимо I Великого. Итальянская школа, XVI в., Палаццо Питти, Флоренция

В числе прочих к этому наказанию приложили руку семьи Альбицци и Пацци, которых честолюбивые нувориши Медичи потеснили у кормила власти. Изгнание продолжалось недолго: уже в следующем году, после выгодной для Медичи смены городских властей, Козимо вернулся во Флоренцию, а в конце 50-х годов XV века настолько укрепился политически, что вместе со своими сторонниками сумел годами поддерживать монополию на должности во флорентийской администрации. Повышению престижа рода Медичи способствовала организационная и финансовая поддержка, оказанная Козимо Старшим папству в связи с созывом во Флоренции Собора 1439 года. Папа Евгений IV и византийский император Иоанн VIII Палеолог заключили тогда Унию Римско-католической и Православной церквей в надежде на помощь Запада для защиты Константинополя от турок. Уния, однако, оказалась непрочной из-за решительного протеста византийцев, которые сочли ее унизительным актом капитуляции перед «варварами-латинянами».

1478 г. — Наступает правление Лоренцо Великолепного

Очередным выдающимся представителем рода был внук Козимо — Лоренцо, удостоившийся прозвания Великолепный. Годы жизни Lorenzo il Magnifico — 1449–1492. Вначале он осуществлял правление вместе с младшим братом Джулиано, а с 1478 года — единолично, поскольку Джулиано погиб в результате заговора Пацци. Так же, как и Медичи, Пацци достигли высокого статуса благодаря огромным доходам их банковского дома, который некоторое время тоже обслуживал папскую курию. При поддержке папы Сикста IV они устроили заговор с целью убить Медичи и захватить власть в городе. После раскрытия заговора и суровых репрессий в отношении его организаторов оппозиция ослабла, и закрепилась фактическая власть семьи Медичи, хотя формально государственное устройство во Флоренции по-прежнему оставалось республиканским. Уже в ближайшее время Медичи достигли вершин своей исторической славы. На время правления Лоренцо Великолепного приходится особый расцвет художественного и литературного меценатства флорентийского рода; благодаря этому Флоренция обрела статус одного из самых значительных культурных центров ренессансной Италии.

Поклонение волхвов. Беноццо Гоццоли, XV в. На этом фрагменте фрески можно увидеть трех Медичи: Козимо Старшего, его сына Пьеро и внука Лоренцо

1494 г. — Пожар итальянских войн