В конце XV века Италия превратилась в арену грандиозного европейского конфликта между Францией, где правили Валуа, и граничащими с нею государствами, где правила династия Габсбургов. Конфликт этот, известный под названием Итальянских войн (1494–1559), не обошел и Флоренцию. Сыновья Лоренцо Великолепного не смогли уберечь город и всю Тоскану от нашествия французских войск. Во Флоренции общественное мнение склонилось не в пользу Медичи. Пьеро II, Джованни, Джулиано и Джулио даже были вынуждены, переодевшись, чтобы их не узнали, покинуть Флоренцию. В городе же стал заправлять доминиканец Джироламо Савонарола. Предпринятая им попытка утопического переустройства общества, навязывание горожанам суровых законов, резкая критика политики и образа жизни Папы Римского привели к отлучению от Церкви, а в 1498 году он был казнен. Утрата ведущей роли в столице Тосканы не стала для Медичи необратимой. Еще во время продолжавшихся несколько десятилетий войн, в 1512 году, давление, оказываемое папой Юлием II, наряду с военной поддержкой испанцев дали возможность Медичи вернуться в родной город. Тесные связи этого Папы с великим флорентийским родом в известной мере символизирует то, что швейцарские наемники, из которых в Риме в начале XVI века была создана так называемая папская швейцарская гвардия, носили мундиры цветов герба Медичи (красный, оранжевый, синий).

1513 г. — Понтификат Льва X

В 1513 году Джованни (1475–1521), сын Лоренцо Великолепного, занял папский престол под именем Льва X. Этот Папа принадлежал к числу наиболее выдающихся и наиболее щедрых меценатов итальянского Возрождения, как и его родственник Климент VII. Понтификат Льва X, длившийся несколько лет, обычно ассоциируется с усилением светскости «папского двора», а неудачная идея массовой продажи индульгенций с целью пополнить казну спровоцировала выступление теолога Мартина Лютера и стала причиной Реформации. Однако для Льва X приоритетным было укрепление могущества семьи, и не только во Флоренции. Он использовал поддержку Франции для того, чтобы власть в княжестве Урбино в 1516 году получил на несколько лет внук Лоренцо Великолепного Лоренцо II, прозванный Молодым. Рожденная им в браке с Мадлен де ла Тур д’Овернь дочь, известная как Екатерина Медичи (1519–1589), стала впоследствии королевой Франции, женой Генриха II Валуа. Трое ее сыновей, Франциск, Карл и Генрих, были поочередно королями Франции (Генрих на короткое время занял и польский трон). Одна из ее дочерей, Елизавета, стала женой испанского монарха Филиппа II Габсбурга, а Маргарита — женой Генриха, короля Наварры, а затем и Франции, первого из династии Бурбонов на французском престоле.

О На гербе Медичи размещены три лилии и пять шариков (итал palle). Существует легенда, наделяющая эти знаки возвышенным значением. Легенда зародилась во времена Карла Великого. Прародитель рода Аверардо Медичи некогда сошелся в битве один на один с гигантом Муджелло. Падая от смертельного удара, Муджелло ударил Аверардо по щиту палицей с шестью железными шишками, произведи тем самым в щите противника шесть углублений. Карл присвоил Аверардо именно такой рыцарский герб. Однако в геральдике шарики обозначают монеты, и таким образом связаны скорее с банкирским прошлым Медичи. Есть и те, кто усматривает в шариках… пилюли, предполагающие врачебное или аптекарское прошлое рода.

Карикатура XVI века, представляющая папу Льва X из рода Медичи в окружении католических теологов

1523 г. — Понтификат Климента VII