Побочные эффекты ЗГТ включают прибавку веса и повышение артериального давления. Прогестин может вызывать раздражительность и перепады настроения; в этом случае следует уменьшить его дозу. ЗГТ увеличивает риск тромбоза глубоких вен и холелитиаза. У пожилых возрастает риск развития рака молочной железы. Так, плацебоконтролируемое исследование WHI (Women’s Health Initiative) 16 600 постменопаузальных женщин в возрасте 50–79 лет, получавших ежедневно эстрогены либо эстроген-гестагенную терапию более 5 лет (дизайн исследования предусматривал продолжительность 8,5 года, но оно было преждевременно остановлено), показало отрицательное влияние длительно проводимого лечения на различные системы организма: на 29 % увеличивался риск коронарной болезни сердца, на 41 % – риск инсульта, на 26 % – риск рака молочной железы, особенно между 4-м и 5-м годами профилактики; остается высоким риск тромбоэмболии, не выявлено положительное влияние на болезнь Альцгеймера, при этом показано снижение случаев рака прямой кишки на 37 %.

В 1990–1999 гг. большинство медицинских ассоциаций безоговорочно рекомендовало проведение ЗГТ в качестве первой линии препаратов для профилактики потерь МПК в трабекулярной и кортикальной ткани у женщин в менопаузе. Однако в связи с указанными побочными эффектами многие медицинские ассоциации в 2002–2004 гг. опубликовали рекомендации, ограничивающие длительное применение ЗГТ для купирования климактерических симптомов, в том числе и потери МПК.

План обследования пациенток перед назначением эстроген-гестагенной терапии и противопоказания к терапии сохраняются прежними.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР)

Химические соединения негормональной природы, которые прочно связываются с рецепторами эстрогенов, подобно эстрадиолу. В одних тканях (костная ткань) они проявляют себя как агонисты эстрогенов, а в других (эпителий молочных желез) – как антагонисты женских половых гормонов.

К настоящему времени из значительного количества соединений, определяемых как СМЭР, пока только ралоксифен одобрен для профилактики и лечения остеопороза.

Ралоксифен

Фармакологическое действие

Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Оказывает избирательное стимулирующее действие на нерепродуктивные ткани и подавляющее – на репродуктивные ткани. Биологическое действие, как и действие эстрогенов, опосредовано высокоаффинным связыванием с эстрогенными рецепторами и регуляцией экспрессии генов. Это связывание приводит к дифференциальной экспрессии многочисленных генов, регулируемых эстрогенами, в различных тканях. В сочетании с препаратами Ca²⁺ увеличивает плотность костной ткани бедренной кости и позвоночника. Вызывает снижение резорбции костей и задержку Ca²⁺, в основном за счет уменьшения его потерь через мочевыделительную систему. Уменьшает общий холестерин, холестерин ЛПВП, фибриноген сыворотки, увеличивает субфракцию ЛПВП-С2.

Фармакокинетика

Абсорбция – 60 %. Абсолютная биодоступность – 2 %. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием глюкуронидных конъюгатов. T_1/2 – 24–30 ч. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выводятся ралоксифен и его метаболиты в течение 5 дней, главным образом через кишечник, почками – 6 %. У больных с печеночной недостаточностью концентрация ралоксифена в плазме в 2,5 раза выше, чем у здоровых (коррелирует с величиной концентрации билирубина).

Клиническая фармакология

Для ралоксифена доказательства снижения процента позвонковых переломов в соответствии со стандартами EBM были получены в исследовании MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation). В этом, на сегодняшний день самом крупном международном исследовании остеопороза в 25 странах мира принимали участие 7705 женщин с постменопаузальным остеопорозом.

Результаты показали быстрое наступление эффекта при приеме ралоксифена 60 мг/сутки. Через 2 года после начала исследования удалось установить снижение первичных переломов позвонка на 52 %.

Быстрое наступление действия было подтверждено в исследовании по кинетике кальция, в котором уже через 4 недели приема 60 мг ралоксифена в день был достигнут положительный баланс кальция. Через 6 месяцев лечения препаратом плотность костной ткани также значительно увеличивается. Анализ результатов исследования MORE через 3 года после начала лечения показал 50 % снижения доли переломов позвонков. Этим доказана высокая эффективность ралоксифена.

Противопоказания

Гиперчувствительность, детородный возраст, беременность, период лактации; тромбоэмболия (в том числе в анамнезе), тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, выраженные нарушения функции печени, длительная иммобилизация.

Режим дозирования

Внутрь, 60 мг/сут (независимо от приема пищи), длительно, вне зависимости от приема пищи и времени дня в сочетании с кальцием и витамином D.

Побочные эффекты