Анализ национального регистра Дании за 1995–2005 гг. (45) позволил выявить 37 случаев рака пищевода и 48 случаев рака желудка на 128 300 пациентолет. Cравнили 13 678 пациентов с переломами, которым выписано более одного рецепта на пероральный БФ (алендронат 62 %, этидронат 36 %, ибандронат, ризедронат или клодронат 2 %) с 27 356 сопоставимыми пациентами, которым никогда не назначали БФ. Учитывали сопутствующие заболевания и лекарственную терапию. Медиана продолжительности приема БФ составила 1,5 года (в среднем 2,1 года), средний возраст пациентов – 74,3±8,8 года. Было доказано отсутствие повышенного риска возникновения рака желудка или пищевода (комбинированный исход) среди лиц, принимавших пероральные БФ (ОР 0,78; 95 % ДИ 0,49–1,26) и рака пищевода (ОР 0,35; 95 % ДИ 0,14–0,85; р=0,02). Риск рака желудка был одинаковым среди пациентов, принимавших пероральные БФ и в группе контроля (ОР 1,23; 95 % ДИ 0,68 –2,22; р=0,49).

Отмечая недостатки своего исследования (широкие доверительные интервалы из-за низкой частоты возникновения рака, возможное смещение оценок из-за преобладания в когорте, принимающей БФ, пациентов без симптомов со стороны ЖКТ, высокую вероятность завышенной оценки отношения рисков, так как эндоскопия чаще проводится пациентам, принимающим БФ), авторы делают вывод о том, что «данных, подтверждающих предположение о повышении риска рака пищевода на ранних этапах терапии пероральными бисфосфонатами» не выявлено.

В другом сравнительном исследовании представлен анализ частоты возникновения рака пищевода у пациентов, принимавших пероральные БФ, в сопоставлении с другими препаратами для лечения ОП (ралоксифен или кальцитонин) и результатов эпидемиологического исследования SEER (Surveillance, Epidemiology End Results), проведенного среди мужчин и женщин 65 лет и старше. Доказательств увеличения частоты рака пищевода среди пациентов, принимавших пероральные БФ, по сравнению с получавшими другие препараты не получено (46). В таблице 2 представлен анализ заболеваемости раком пищевода.

Фармакокинетические исследования, результаты клинических исследований пероральных БФ позволили выработать рекомендации по приему, показания и противопоказания. Пероральные БФ необходимо принимать утром натощак за 30–60 мин до первого приема пищи, запивая стаканом воды, и все это время находиться в вертикальном положении для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Пациенты не должны рассасывать или разжевывать таблетки из-за возможного изъязвления слизистой оболочки полости рта и глотки. Пероральные БФ противопоказаны пациентам с заболеваниями пищевода, которые замедляют его опорожнение (например, стриктура или ахалазия), и пациентам, которые не могут находиться в вертикальном положении в течение 30 минут. В противопоказаниях оговорены случаи гипокальциемии и гиперчувствительности к любому из компонентов БФ.

Неожиданные НР при приеме БФ – фибрилляция предсердий

Другим неожиданным и серьезным проявлением НР, которое широко обсуждается и изучается, является нарушение ритма сердца (фибрилляция предсердий). Потенциальный механизм этого осложнения также остается неясным. О фибрилляции предсердий стало известно после получения результатов исследования золедроновой кислоты, в котором приняли участие 7765 человек. В группе лечения было обнаружено 50, а в группе контроля – 20 случаев (р<0,001) фибрилляции предсердий. Клинические проявления нарушения ритма у 47 из 50 женщин были отмечены более чем через 30 дней после проведения инфузии БФ (47).

FDA был сделан обзор исследований, в которых 19 687 человек получали БФ, а 18 358 сопоставимых больных – плацебо. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Четкой взаимосвязи между лечением БФ и частотой серьезной или нефатальной фибрилляцией предсердий не установлено. Увеличение дозы или продолжительности лечения БФ не связано с повышением риска фибрилляции предсердий (48, 49, 50). Анализ регистров, наблюдательные исследования, метаанализ, проведенный Mak и соавторами, не представил доказательств и не подтвердил увеличения риска фибрилляции предсердий у пациентов, получавших лечение БФ (51–54).

При проведении дополнительного (вторичного) анализа результатов РКИ алендроната и ибандроната данных за значимое увеличение риска фибрилляции предсердий не выявлено (19, 55, 56). Не отмечено значимого увеличения частоты аритмий в РКИ в группе лечения золедронатом пожилых пациентов после перелома проксимального отдела бедра (57).

FDA было сделано заявление, что, исходя из имеющихся в настоящее время данных, врачи не должны отказываться от назначения БФ, а пациенты не должны прекращать лечение БФ. Однако из инструкции по применению этот побочный эффект исключен не был.

Остеонекроз челюсти